新冠造成全球大流行的风险与日俱增，甚至可能成为象流感一样的季节性流行疾病。今天就讲一讲对抗这个病毒的几个核心挑战和策略。

新冠病毒的第一个危险特征是隐蔽性，即轻症甚至无症状带毒者可以传播。一个解决办法是定期筛查所有人。但这需要有非常准确的检测手段，因为即使极低的假阳性、假阴性率也会造成大量过度检查和漏检。考虑到新冠感染80%以上为轻症所以更切合实际的办法是找到治疗药物或疫苗。但这就涉及新冠病毒的另外两个主要难题，即我们对其病毒学理解的缺乏和当前新药发现评价系统的残缺。

新冠是一大类病毒的一员，但绝大多数冠状病毒不能感染人。现在已知有7个成员可以传染人（HCoV-229E, HCoV-NL63, HCoV-OC43, HCoV-HKU1, SARS-CoV即非典，MERS-CoV、SARS-CoV2即新冠）但其中4个只造成普通感冒。即使毒性很大的SARS、MERS、新冠也有大量患者没事，所以真正的威胁是部分冠状病毒对部分人群的侵犯。哪类人群危险、病毒的哪些改进带来了武功突飞猛进是关键的知识空白。病毒与宿主的交战非常复杂，随着时间此消彼长、三十年河东三十年河西，甚至人类基因组里还有5%左右的病毒片段。虽然新冠病毒与非典病毒有80%序列一致、有限的病理数据显示对肺和免疫系统的影响也很相似，但我们对这个病毒如何造成严重伤害的机制理解非常少。与非典不同，感染者或者基本没事或者面临死亡威胁，但什么因素造成了重症的发生现在未知，据专家估计要搞清楚需要很长时间。

与几乎没有危害的其它HCoV比，这两个病毒有若干非结构蛋白和辅助蛋白发生了变异，所以已经有一些研究可以作为寻找新药的线索。病毒要在宿主长期存活需要进入宿主细胞、利用宿主细胞复制自己、抵御宿主免疫系统。新冠通过ACE2进入细胞，但这似乎不是其武功的关键，因为另一个类似病毒NL63也通过ACE2进入细胞但几乎没什么毒性。当然可能新冠的结合力更强、或有其它辅助受体的帮助，也可能新冠与ACE2结合后进入细胞能力更强。ACE2小鼠基因敲除似乎后果不严重，但有研究显示人体ACE2下调会影响免疫功能、降低清除病毒能力。长期感染新冠病毒后患者ACE2水平下降，所以阻止新冠与ACE2结合是个治疗思路。阻止病毒复制是个传统思路，但这个策略在长期病毒感染治疗效果较好。急性感染如流感治疗则效果平常，但也不失一个方向，现在大家对瑞德他韦还是抱有很大希望。针对病毒表面蛋白的抗体药物相对容易发现，也是个重要方向。Crispr是细菌发现的应对病毒入侵工具，现在虽然还不是很成熟但也可以作为一个策略直捣病毒RNA老巢。这个技术的一个优势是可以根据病毒变异情况随时改变药物。

新冠病毒虽然感染肺部，但重症患者进入ICU并不都是因为呼吁困难、本质可能更是个免疫疾病。人体与病毒长期共存练就了免疫功能，天然免疫系统的建立主要是因为病毒和细菌的不断骚扰、其中以干扰素（IFN）系统为主力部队。对抗宿主天然免疫应答也是病毒不断完善的生存技术，从普通HCoV向新冠的蜕变可能是因为部分变异基因合成了抑制IFN系统的蛋白。有研究显示非典病毒虽然产生大量应该诱导宿主IFN合成的双链RNA但实际上并无IFN合成，说明部分系统被病毒阻断。对非典患者的尸检也发现一型IFN水平很低，所以恢复IFN通路是一个治疗思路。这个策略有可能降低轻症向重症的转化率、所以意义更为重大。这次新冠临床治疗IFN是个主要药物，但系统给药在关键组织不一定能达到足够暴露浓度。利用感染细胞的特有生物过程诱导局部IFN生成的药物可能会更有效，这个策略也已经有一些线索。

最后一个重要空白是新药评价系统的残缺。虽然新冠是去年底才出现的病毒、此前制药界对它一无所知，但现在已有200多个临床试验在进行。显然多数试验将以失败或无结果告终，造成这个局面最主要原因是没有临床前药物的遴选和评价机制。每个假说都很粗糙、五十步笑百步，患者成了检验真理的唯一标准。因为小鼠ACE2与人受体结构有差异，所以非典病毒进入小鼠细胞效率较低、估计新冠也类似。但现在的基因技术可以把人ACE2受体植入活体小鼠细胞中，药物在这类模型中的表现将是个关键的评价标准。新冠的真正死亡率可能在1%以下，所以任何药物如果能造成1%死亡率或较高比例严重不良反应如肝损伤都不应该使用。但现在很多进入临床的药物在使用剂量下缺少足够安全性数据，尤其是与其它基础药物如激素、IFN联用时的安全性。这些问题都需要在进入临床前就解决。

虽然病毒经常被拟人化说成很狡猾但实际并无杀人动机，道理很简单、宿主死了病毒也得死。新冠病毒的出现基本靠随机变异，但我们对抗新冠不能依靠随机药物。Let's hope our wits will beat their genes。